Năm 2004, Lee Nguyễn chơi cho câu lạc bộ bóng đá Dallas Texans và được bầu là Cầu thủ trung học hay nhất nước Mỹ. Năm 2005, Lee Nguyễn gia nhập đội bóng đá của trường Đại học Indiana và được bầu là Cầu thủ sinh viên hay nhất nước Mỹ. Tháng 2.2006 anh chuyển sang châu Âu thi đấu cho CLB PSV Eindhoven, khi đó đang được dẫn dắt bởi HLV Guus Hiddink.

Tháng 10 năm 2008, Lee Nguyễn tỏ ý muốn về Việt Nam thi đấu cho câu lạc bộ bóng đá Hoàng Anh Gia Lai tại Giải bóng đá vô địch quốc gia Việt Nam (V-league 1).[1]

Ngày 17 Tháng 1 năm 2009, Lee Nguyễn chính thức là một tiền đạo của Hoàng Anh Gia Lai, anh khoác áo số 24 tại câu lạc bộ này và được dẫn dắt bởi HLV Kiatisuk Senamuang. Mức lương của anh tại Hoàng Anh Gia Lai là 10.000 USD/tháng[2]. Và một trong những điều kiện để Lee Nguyễn đặt bút ký hợp đồng với Hoàng Anh Gia Lai, bên cạnh chuyện tài chính, còn là phụ lục về việc CLB sẽ tạo điều kiện cho anh tập huấn và thử việc một tháng tại Arsenal sau khi V-League 2009 kết thúc, tuy nhiên, về phía Hoàng Anh Gia Lai, bầu Đức thực sự không muốn mất cầu thủ mà ông dày công chiêu mộ về Pleiku và đã chơi ấn tượng ở mùa giải đầu tiên tại Việt Nam chính vì vậy, thay vì cấp kinh phí một tháng cho Lee Nguyễn tập huấn ở Arsenal, đội bóng phố núi chỉ cấp cho hai tuần (https://thethao.vnexpress.net/tin-tuc/hau-truong/lee-nguyen-va-giac-mong-vo-o-arsenal-3300346.html?ctr=related_news_click).

Anh có trận đấu đầu tiên vào ngày 1 tháng 2 năm 2009 trong trận tiếp Sài Gòn United ở Cúp quốc gia. Trong trận này, Lee Nguyễn lập cú hattrick giúp Hoàng Anh Gia Lai thắng 3-2.

Chỉ một năm sau, anh chuyển sang thi đấu cho đội Becamex Bình Dương nhưng cũng không thành công.

Sau thời gian không thành công ở Việt Nam, Lee Nguyễn trở về giải bóng đá Mỹ MLS và khoác áo câu lạc bộ New England Revolution từ năm 2012 và chỉ nhận được một số tiền lương ít ỏi tương ứng với một cầu thủ học việc[3][4]. Giải thích về thất bại của Lee Nguyễn tại V-League, HLV Nguyễn Thành Vinh cho rằng: "Chính lối đá bạo lực theo kiểu chém đinh chặt sắt đã “giết chết” Lee Nguyễn."[5] Tại Mỹ anh thi đấu rất tốt và được bầu chọn vào đội hình xuất sắc nhất mùa giải MLS 2014,. Theo trang web của FIFA, Lee Nguyễn là một trong những tiền vệ kiến thiết hay nhất của MLS.

Vào tháng 5 năm 2018, vì có một số vấn đề với New England Revolution về mức lương nên anh chuyển sang câu lạc bộ Los Angeles FC.